El cáncer es uno de los principales problemas de salud en la actualidad. Aunque las terapias tradicionales han sido efectivas en el tratamiento del cáncer, a menudo tienen efectos secundarios adversos debido a su acción no específica tanto en células normales como en células tumorales. Es por ello que, las estrategias de tratamiento dirigidas utilizando moléculas pequeñas (Small Molecules) se están desarrollando ampliamente. Estos compuestos generalmente tienen un tamaño inferior a 500Da y a menudo se administran por vía oral. En esta entrada del blog, proporcionamos un resumen de los inhibidores de moléculas pequeñas (SMI, por sus siglas en inglés) utilizados en la terapia del cáncer.
- 1) Introducción
- 2) Moléculas pequeñas inhibidoras
- 3) Listado de moléculas pequeñas en el tratamiento contra el cáncer
- 4) Limitaciones del uso de las moléculas pequeñas
- 5) Conclusiones
- 6) Referencias
1) Introducción
Los tratamientos tradicionales contra el cáncer son la quimioterapia, la radioterapia y la cirugía. La quimioterapia que involucra el uso de un solo medicamento simultáneamente. Por lo general, se dirige a la destrucción de células cancerosas que se dividen rápidamente. Las terapias dirigidas son conceptualmente más específicas que las terapias tradicionales no dirigidas. Los principales agentes son son las moléculas pequeñas y los anticuerpos monoclonales (mAb) [1]. Cuando se comparan con los mAb que suelen ser proteínas de gran peso molecular de alrededor de 150 kDa, las moléculas pequeñas contra el cáncer, pueden translocarse a través de las membranas plasmáticas. Por el contrario, los mAb solo pueden actuar sobre moléculas que se expresan en la superficie celular [2]. Las moléculas pequeñas inhibidoras también son comparativamente rentables y son susceptibles de ser administrados oralmente, mientras que los mAb se administran principalmente por vía intravenosa [2].
2) Moléculas pequeñas inhibidoras
Los fármacos contra el cáncer basados en moléculas pequeñas, debido a su pequeño tamaño, se han utilizado con éxito para atacar los receptores extracelulares de unión a ligandos de superficie celular, así como contra proteínas intracelulares, incluidas las proteínas antiapoptóticas que desempeñan un papel clave en la transducción de la señalización downstream para el crecimiento celular y la promoción de metástasis. La mayoría de estos fármacos inhiben las dianas críticas del cáncer, como residuos serina / treonina / tirosina quinasas, metaloproteasas, proteínas de choque térmico (HSPs), proteosoma y otras proteínas que desempeñan un papel clave en las vías de transducción de señales.
3) Listado de moléculas pequeñas en el tratamiento contra el cáncer
Muchas terapias contra el cáncer han sido aprobados para su uso y varios más se están estudiando en ensayos clínicos.
Molecular Target | Small Molecule | Specific Target | Cancer targeted | Clinical Status |
Tyrosine & Serine/Threonine kinases | Imanitib | Bcr-Abl | Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia | FDA approved in 2001 |
Gefitinib | EGFR | Non-small Cell Lung Cancer | FDA approved in 2003 | |
Erlotinib | EGFR | Non-small Cell Lung Cancer, Pancreatic cancer | FDA approved in 2005 | |
Sunitinib | VEGFR2, RET, PDGFR, FLT-3, KIT, CSF-1 | Renal cell carcinoma | FDA approved in 2006 | |
Lapatinib | EGFR, HER2/neu | Breast cancer | FDA approved in 2007 | |
Nilotinib | Bcr-Abl, KIT, LCK | Chronic myelogenous leukemia | FDA approved in 2007 | |
Sorafenib | B-Raf, VEGFR2, EGFR, PDGFR | Hepatocellular carcinoma | FDA approved in 2007 | |
Temsirolimus | mTOR | Renal cell carcinoma | FDA approved in 2007 | |
Everolimus | mTOR | Renal cell carcinoma | FDA approved in 2009 | |
Pazopanib | c-KIT, FGFR, PDGFR, VEGFR | Renal cell carcinoma, soft tissue sarcoma | FDA approved in 2009 | |
Crizotinib | HGFR | Non-small cell Lung Cancer | FDA approved in 2011 | |
Ruxolitinib | Jak1, Jak2 | Primary Myelofibrosis | FDA approved in 2011 | |
Axitinib | VEGFR1-3, cKIT, PDGFR | Renal cell carcinoma | FDA approved in 2012 | |
Bosutinib | Src, Bcr-Abl | Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia | FDA approved in 2012 | |
Cabozantinib | c.Met, VEGFR2 | Medullary thyroid cancer | FDA approved in 2012 | |
Ponatinib | Bcr-Abl | Chronic myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia | FDA approved in 2012 | |
Regorafenib | VEGFR1-3, c-Kit, TIE-2, PDGFR-β, FGFR-1, RET, Raf-1, BRAF | Metastatic colorectal cancer | FDA approved in 2012 | |
Ibrutinib | Bruton’s tyrosine Kinase | Mantle cell lymphoma | FDA approved in 2013 | |
Trametinib | MEK | B-RAF 600E/K-mutant metastatic melanoma | FDA approved in 2013 | |
Perifosine | Akt | Colorectal Cancer, Multiple Myeloma | Approved as Orphan drug for multiple myeloma and neuroblastoma. Phase II of clinical trial for metastatic colon cancer. |
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Proteosomes | Bortezomib | 26S proteosome | Multiple myeloma | FDA approved in 2003 |
Carfilzomib | 20S proteosome | Multiple myeloma | FDA approved in 2012 | |
MMPs & HSPs | Batimastat | Broad spectrum MMPs | Various tumors | Yet to be approved |
Ganetespib | HSP 90 | Multiple cancers | Phase III of clinical trial | |
NVP-AUY922 | HSP 90 | Various tumors | Phase II of clinical trial | |
Apoptosis | Obatoclax | Bcl-2 family of proteins | Leukemia, lymphoma, myelofibrosis | Phase II of clinical trial |
Navitoclax | Bcl-xL, Bcl-2 and Bcl-w | Lymphoma and Chronic Lymphocytic Leukemia | Phase II of clinical trial |
4) Limitaciones del uso de las moléculas pequeñas
Más de 20 medicamentos basados en moléculas pequeñas han sido aprobados para uso clínico y se están utilizando con éxito en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, existen ciertas limitaciones que deben considerarse y superarse al diseñar medicamentos más activos para reducir las tasas de fracaso. Ciertos inhibidores se unen a múltiples dianas moleculares, incluidos los receptores de la superficie celular y otras proteínas intracelulares, lo que aumenta el riesgo de toxicidad [3]. La mayoría de las moléculas pequeñas tienen una vida útil corta, por lo que requieren una dosificación diaria, no es el caso de los mAb terapéuticos que tienen una vida útil más larga [3].
5) Conclusiones
En las últimas décadas, se ha demostrado claramente el éxito de los fármacos contra el cáncer basado en moléculas pequeñas sobre la quimioterapia convencional. La mayoría de los inhibidores que se han desarrollado y actualmente en uso clínico se dirigen a las quinasas, que incluyen las moléculas receptoras y los reguladores posteriores [4]. Labclinics incluye en su catálogo, la casa comercial ApexBio, un proveedor líder de péptidos, moléculas pequeñas y reactivos de laboratorio para la investigación biomédica. Su principal línea de producto son apoptosis y epigenética. ApexBio también proporciona síntesis de péptidos.
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6) Referencias
[1] Wu HC, Chang DK, Huang CT (2006) Targeted Therapy for Cancer. Journal of Cancer Molecules 2: 57-66
[2] Imai K, Takaoka A (2006) Comparing antibody and small-molecule therapies for cancer. Nat Rev Cancer 6: 714-727.
[3] Curigliano G, Criscitiello C. (2014) Successes and limitations of targeted cancer therapy in breast cancer. Prog Tumor Res 41: 15-35.
[4] Bari SB, Adhikari S, Surana SJ (2012) Tyrosine Kinase Receptor Inhibitors: A New Target for Anticancer Drug Development. Journal of Pharma Sci Tech 1: 36-45.
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