La solubilidad funciona mediante un grupo de reglas que determinan qué tan soluble es una sustancia (soluto) en solución (solvente) y depende completamente de las propiedades físicas y químicas del soluto y el solvente.
Es decir, los solutos normalmente se disuelven mejor en solventes que tienen la mayor cantidad de similitudes moleculares: los solutos polares se disuelven mejor en solventes polares y los solutos no polares se disuelven mejor en solventes no polares. Además, los solutos serán más solubles si las moléculas del soluto son más pequeñas que las del solvente. Esto se debe a que es más difícil que las moléculas de disolvente rodeen a las moléculas más grandes. La temperatura también afecta la solubilidad porque la solubilidad generalmente aumenta con el calor, excepto en el caso de los gases, que pueden volverse menos solubles. La presión también es un factor clave en la solubilidad de un gas. La agitación o la sonicación son a menudo necesarios para aumentar la velocidad de disolución, pero no influyen en la solubilidad de una sustancia. Debido a que la solubilidad no se ve afectada por la velocidad de la solución (la rapidez con la que se disuelve una sustancia), la velocidad nunca debe tenerse en cuenta en las decisiones sobre la solubilidad de una sustancia.
Pautas de solubilidad*
*En agua, temperatura ambiente y presión estándar.
- Las sales que contienen elementos del Grupo I (Li+, Na+, K+, Cs+, Rb+) o iones de amonio (NH4+) son solubles.
- Las sales que contienen nitratos (NO3-), acetatos (C2H3O2-), cloratos (ClO3-) y percloratos (ClO4-) son generalmente solubles.
- Los compuestos binarios de halógenos (Cl-, Br- o I-) con metales son generalmente solubles. Las excepciones a esto incluyen sales de haluro de fluoruros (F-), plata (Ag+), plomo (Pb2+) y mercurio (Hg2+). Sin embargo, los haluros de plomo son solubles en agua caliente. La mayoría de las sales de plata son insolubles excepto AgNO3 y Ag (C2H3O2).
- La mayoría de las sales de sulfato (SO42-) son solubles. Las excepciones a esto incluyen CaSO4, BaSO4, Ag2SO4, HgSO4 y SrSO4, que son ligeramente solubles. El PbSO4 es poco soluble.
- La mayoría de las sales de hidróxido (OH-) son insolubles. Las excepciones incluyen sales de hidróxido de elementos del Grupo I, metales de transición, aluminio y amonio. Las sales de hidróxido de los elementos del Grupo II (Ca2+, Sr2+ y Ba2+) son solo ligeramente solubles.
- La mayoría de los sulfuros (S2-) de los metales de transición son altamente insolubles, incluidos CdS, FeS, ZnS y Ag2S. Los sulfuros de arsénico, antimonio, bismuto y plomo también son insolubles. Sin embargo, los sulfuros de calcio (Ca2 +), bario (Ba2 +), estroncio (Sr2 +), magnesio (Mg2 +), sodio (Na +), potasio (K +) y amonio (NH4 +) son solubles.
- Los carbonatos (CO32-), oxalatos (C2O42-), cromatos (CrO42-), fosfatos (PO42-) y fluoruros (F-) son frecuentemente insolubles. Sin embargo, los compuestos que contienen elementos del Grupo I o amonio son solubles, excepto el fosfato de litio, que es poco soluble.
Con el siguiente cuadro, la fórmula empírica del compuesto se puede utilizar para determinar la solubilidad mediante la referencia cruzada de los cationes (fila superior) con aniones (primera y última columna). Para compuestos menos comunes, puede consultar una tabla periódica mientras usa las pautas de solubilidad enumeradas anteriormente.
Polaridad del solvente
Todos los solventes existen en un continuo de polaridad. Los disolventes se pueden clasificar como polares, que contienen enlaces entre átomos con electronegatividades muy diferentes (como O-H), y no polares, que contienen enlaces entre átomos con electronegatividades similares (como C-H). Como se explica en detalle a continuación, los disolventes polares se clasifican en próticos o apróticos. Los disolventes próticos polares pueden formar enlaces de hidrógeno con agua para disolverse en agua y son los mejores para disolver reactantes polares como los iones. Los disolventes no polares no son capaces de formar enlaces de hidrógeno fuertes y se utilizan mejor para disolver reactivos no polares como los hidrocarburos.
Una forma de medir la polaridad es mediante la cuantificación de la constante dieléctrica (o permitividad relativa), el factor por el cual el campo eléctrico entre dos puntos de cargas en el material disminuye en relación con el vacío. Cuanto mayor sea la constante dieléctrica, mayor será la polaridad. Los disolventes con constantes dieléctricas inferiores a cinco se consideran no polares. Una forma más directa de medir la polaridad es cuantificar el momento dipolar (o cargas parciales).
Los disolventes polares tienen momentos dipolares grandes ya que contienen enlaces con diferentes electronegatividades. Los disolventes no polares carecerán de cargas parciales y tendrán poco o ningún momento dipolar. La siguiente escala de polaridad del solvente se derivó del tinte de Reichardt para representar la polaridad del solvente en correlación con la cinética y los equilibrios químicos.
Los solventes polares son próticos o apróticos
Los disolventes próticos polares solvatan cationes y aniones de forma eficaz. Son capaces de formar puentes de hidrógeno porque contienen al menos un átomo de hidrógeno conectado directamente a un átomo electronegativo (como los enlaces O-H o N-H). De hecho, la característica más común de un disolvente prótico es la presencia de un grupo OH. Los disolventes próticos polares pueden participar en reacciones que sirven como fuente de protones (ácido), eliminando protones (base) o donando un solo par de electrones como nucleófilo. Como fuertes donantes de enlaces de hidrógeno, los disolventes próticos son muy efectivos para estabilizar iones en reacciones de sustitución nucleófila y favorecen las reacciones donde se forman iones, como en las reacciones SN1.
Los disolventes apróticos polares no son capaces de formar puentes de hidrógeno, ya que no tienen átomos de hidrógeno conectados directamente a un átomo electronegativo. Solo sirven como medio de reacción y no solvatan nucleófilos. Los disolventes polares apróticos favorecen las reacciones donde los iones son reactivos, como en las reacciones SN2. Las reacciones SN2 son significativamente más rápidas en los disolventes apróticos polares que en los disolventes próticos.
Condiciones atenuantes para la solubilidad
Incluso cuando se usa un solvente apropiado, la solubilidad de una sustancia puede verse afectada por el solvente usado para la cristalización del compuesto, contenido de solvente residual, polimorfismo, sal versus forma libre, grado de hidratación, temperatura del solvente y oxígeno disuelto.
Disolventes para cristalización
Los sólidos se purifican mediante cristalización, que implica disolver un sólido impuro en un disolvente. Para los sólidos que no son sensibles a altas temperaturas, se agrega una cantidad mínima de solvente caliente al sólido impuro y, una vez disuelto, se deja enfriar gradualmente a temperatura ambiente con lo cual se forman cristales casi puros. Un solvente ideal para este proceso debe permitir que la sustancia se disuelva a temperaturas cercanas a la ebullición, mientras que solo permite una ligera solubilidad a temperatura ambiente. Al mismo tiempo, las impurezas disueltas deben ser altamente solubles en el solvente tanto a temperaturas altas como bajas. El compuesto debe precipitar de la solución a temperaturas más frías para permitir su separación del solvente y las impurezas disueltas por filtración. A veces se requiere una mezcla de dos o más disolventes en una proporción específica para lograr esta solubilidad dependiente de la temperatura. Para compuestos sensibles al calor, se puede usar un método de difusión en el que el sólido impuro se disuelve en una cantidad mínima de disolvente en el que es altamente soluble. Un disolvente en el que el compuesto es insoluble se coloca lentamente sobre esta solución. La difusión lenta del disolvente «insoluble» en el disolvente «soluble» hará que los cristales crezcan gradualmente en la interfaz entre los dos disolventes. Para que la difusión funcione, las impurezas deben ser solubles en ambos disolventes.
Disolventes comunes para cristalización
La elección de un segundo disolvente para una mezcla suele requerir prueba y error, pero hay algunas mezclas que suelen tener éxito. Por ejemplo, el éter dietílico-metanol (o etanol) es compatible con sólidos altamente asociados y muchos productos naturales. El éter dietílico-benceno funciona bien para compuestos polares e hidrocarburos.
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Solvent |
Compatible Compounds |
Second Solvent |
Notes |
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Water |
Salts, amides, some carboxylic acids |
Acetone, alcohols, dioxane, acetonitrile |
Precipitates dry slowly |
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Acetic acid |
Salts, amides, some carboxylic acids |
Water |
Difficult to remove; pungent odor |
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Acetonitrile |
Polar compounds |
Water, ethyl ether, benzene |
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Methanol |
General esters, nitro, and bromo compounds |
Water, ethyl ether, benzene |
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Ethanol |
General esters, nitro, and bromo compounds |
Water, hydrocarbons, ethyl acetate |
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Acetone |
General nitro and bromo compounds, osazones |
Water, hydrocarbons, ethyl ether |
Should be dried if not used with water |
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Methyl acetate |
General esters |
Water, ethyl ether |
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Ethyl acetate |
General esters |
Ethyl ether, hydrocarbons, benzene |
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Diethyl ether |
General, low-melting compounds |
Acetone, hydrocarbons |
May creep up the side of flask and deposit precipitate |
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Chloroform |
General, acid chlorides |
Ethanol, hydrocarbons |
Easily removed and dried |
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1,4-Dioxane |
Amides |
Water, benzene, hydrocarbons |
May form solvates with some ethers |
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Toluene |
Aromatics, hydrocarbons |
Ethyl ether, ethyl acetate, hydrocarbons |
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Benzene |
Aromatics, hydrocarbons, molecular complexes |
Ethyl ether, ethyl acetate, hydrocarbons |
Cumulatively toxic |
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Pentane |
Hydrocarbons |
Ethanol, acetone, methyl acetate, ethyl acetate, diethyl ether, chloroform, 1,4-dioxane, toluene, benzene, hexane, cyclohexane |
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Hexane |
Hydrocarbons |
Ethanol, acetone, methyl acetate, ethyl acetate, diethyl ether, chloroform, 1,4-dioxane, toluene, benzene, pentane, cyclohexane |
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Cyclohexane |
Hydrocarbons |
Ethanol, acetone, methyl acetate, ethyl acetate, diethyl ether, chloroform, 1,4-dioxane, toluene, benzene, pentane, hexane |
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Contenido de disolvente residual
La selección apropiada de un solvente para la síntesis de un compuesto es crítica para el rendimiento y / o la determinación de características tales como forma cristalina, pureza y solubilidad. Sin embargo, al completar este proceso sintético, es posible que el solvente no se elimine completamente y permanezca como una impureza. La Farmacopea de Estados Unidos USP <467> Residual Solvents y ICH Q3C Guidelines for Residual Solvents proporcionan límites permitidos y criterios de prueba para solventes residuales en productos farmacéuticos basados en la carcinogenicidad, neurotoxicidad o teratogenicidad del solvente. La presencia de estas impurezas también puede tener efectos no deseados en el uso no clínico, por lo que la reducción de su presencia es fundamental. Los disolventes residuales se identifican típicamente mediante cromatografía de gases de espacio de cabeza (GC) junto con la identificación y cuantificación mediante espectrometría de masas (GC-MS). Pueden minimizarse mediante diversas técnicas de secado.
Polimorfismo
El polimorfismo se refiere a la cristalización del mismo compuesto en diferentes formas cristalinas. Está relacionado con la formación de solvatos, donde las moléculas de disolvente se encuentran dentro de la estructura cristalina. La eliminación o adición de solventes cambiará la estructura de los materiales. El polimorfismo ocurre por diferentes condiciones de procesamiento, como presión y temperatura. Los diferentes polimorfos tienen diferentes energías de red que deben superarse para entrar en solución, por lo que pueden tener diferencias en la disolución. Tenga en cuenta que la forma termodinámicamente estable de un compuesto es a menudo la forma menos soluble.
Sal versus forma libre
El uso de una forma de sal del ácido libre o base libre (forma no ionizada) facilita la solubilidad y la velocidad de disolución debido a la acción tamponadora de la sal. Normalmente, las sales se cristalizan fácilmente. Las interacciones iónicas en la red de cristales de sal aumentan la hidrofilicidad de un compuesto sólido y, por tanto, pueden facilitar la humectabilidad. Además, la presencia de contraiones disueltos desplaza el pH hacia dominios de pH de mayor solubilidad para un compuesto. Una base débil formulada como sal tendrá una mayor solubilidad y velocidad de disolución en una solución de pH normal, ya que al disolverse la forma de sal liberará protones al medio disminuyendo el pH del entorno circundante. Por el contrario, la disolución de ácidos débiles en forma de sal aumentará el pH del entorno circundante en una solución muy ácida. Es probable que los ácidos libres sean más solubles en un disolvente apolar. Tenga en cuenta que la mejora de la velocidad de disolución puede resultar en un nivel de sobresaturación que puede provocar la precipitación de la forma libre fuera de la solución.
Grado de hidratación
El agua es uno de los pocos líquidos que disuelve fácilmente muchos sólidos iónicos. Pocas otras moléculas son lo suficientemente pequeñas y polares para agruparse alrededor de iones positivos y negativos en solución. Cuando los iones se disuelven en agua, atraen y retienen varios dipolos de agua a su alrededor. El lado negativo (oxígeno) de una molécula de agua dipolar atrae y es atraído por cualquier ion positivo en la solución. Debido a esta fuerza ion-dipolo, las moléculas de agua se agrupan alrededor de iones positivos. De manera similar, los extremos positivos (hidrógeno) de las moléculas de agua son atraídos por iones negativos. El proceso por el cual un ion positivo o negativo atrae moléculas de agua a su vecindad inmediata se denomina hidratación. La hidratación de cationes y aniones en solución acuosa evita que se atraigan entre sí en una red cristalina y se precipiten. El grado de hidratación depende del tamaño del ion. A medida que aumenta el tamaño, la energía de hidratación disminuye. A medida que las moléculas de agua son atraídas por los iones, hay una disminución neta de la energía potencial de las partículas compuestas y se desprende energía térmica. La energía de hidratación significativa de estos contraiones típicamente contribuye a la ganancia neta general en los niveles de energía libre durante el proceso de disolución.
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